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<TNF研究グループ>TNFファミリー分子の機能解析

強力な炎症性サイトカインであるTNFは、感染性微生物に対する生体防御に役立つ一方、関節リウマチなどの炎症性疾患では異常産生が起こり、疾患の発症、増悪の原因となっています。

TNFは、はじめに膜型TNFとして細胞表面に発現します(図1)。TACEという切断酵素により切断されて可溶型TNFが遊離し、離れた細胞の受容体に結合して、様々な作用が発揮されます(図1-(1))。可溶型TNFだけでなく、膜型TNFにも機能があり、膜型TNFが受容体に結合すると、受容体を発現している細胞側と(図1-(2))、膜型TNFを発現している細胞側(図1-(3))の双方向にシグナルが伝達されます。

関節リウマチをはじめとする炎症性疾患の治療薬として、複数のTNF阻害剤が開発され、きわめて高い効果を示しています。作用機序の中心は可溶型TNFの中和ですが、われわれはTNF阻害剤が膜型TNFにも作用し、膜型TNF発現細胞を傷害すること、そしてこの作用には製剤間で違いがあることを明らかにしました(図2)。

TNF阻害剤は、副作用を含めた臨床効果に製剤間で違いがありますが、この膜型TNFへの作用の違いは、臨床効果の違いをうまく説明できる考えの一つです。

今後も研究を進め、炎症性疾患の病態解明、治療法の開発、作用機序の理解につなげていきたいと考えています。

(参考文献)
Horiuchi T et al. Transmembrane TNF-α: structure, function and interaction with anti-TNF agents. Rheumatology 49: 1215-8, 2010.
Mitoma H et al. Mechanism for cytotoxic effects of anti-TNF-α agents on transmembrane TNF-expressing cells: comparison among infliximab, etanercept and adalimumab. Arthritis Rheum 58: 1248-1257, 2008.

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